De diagnostische mogelijkheden van
spiroergometrisch onderzoek bij patiënten met een verdenking op een
mitochondriële myopathie.
http://www.sma-cardiosport.nl/artikel%20myopathie.htm
dr. A. R. Hoogeveen, sportarts
Samenvatting
Dit artikel illustreert aan de hand van een patiëntbespreking de diagnostische mogelijkheden van spiro-ergometrisch onderzoek bij patiënten met een verdenking op een mitochondriële myopathie.
Spiro-ergometrisch onderzoek bij een patiënte met een mitochondriële myopathie laat een opvallend afwijkende zuurstofpols zien. De vlakke zuurstofpols past bij een volledig gestoorde oxidatieve capaciteit van de skeletspieren. Het verloop van de zuurstofpols bij een patiënt met een mitochondriële myopathie is niet eerder in de literatuur beschreven. De zuurstofpols lijkt een potentiële indicator voor een myopathie en kan mogelijk als non-invasieve voorscreening dienen bij patiënten met onbegrepen inspanningsintolerantie.
Inleiding
Moeheid, kortademigheid en een beperkte inspanningscapaciteit zijn vaak voorkomende klachten van patiënten in de eerste en tweede lijn. Slechts in een beperkt aantal gevallen kan tot een duidelijke diagnose worden gekomen. Het chronisch vermoeidheidsyndroom is vaak een diagnose per exclusionem. Soms zijn de klachten echter gebaseerd op een zeldzaam beeld zoals bijvoorbeeld een mitochondriële myopathie.
In dit artikel wordt een patiënte gepresenteerd met bovenstaande klachten op basis van een mitochondriële myopathie. De diagnose van deze patiënte was eerder gediagnosticeerd als een chronisch vermoeidheidsyndroom. De mogelijkheden van spiro-ergometrisch onderzoek bij de verdenking op een mitochondriële myopathie worden in dit artikel geïllustreerd.
Patiënte is een 52-jarige vrouw. Zij presenteerde zich op eigen initiatief. De voorgeschiedenis vermeldt een hypertensie waarvoor patiënte behandeld wordt met een ace-remmer. Verder is zij op 43-jarige leeftijd een aantal weken opgenomen geweest in verband met een depressie. Sedert acht jaar is zij bekend met de diagnose ME (internist). Patiënte was reeds neurologisch geëvalueerd zonder dat dit een diagnose opleverde. Oriënterend bloedonderzoek liet bij herhaling geen afwijkingen zien.
De hoofdklacht was een vermoeidheid die al aanwezig was sedert vele jaren. Daarbij was er een inspanningsintolerantie waar zij bij geringe inspanningen een snelle hartslag voelde. Soms voelde ze spierpijn na inspanningen en activiteiten zoals het optillen van een kind.
Zij had de moeheid en de omgang daarmee reeds geaccepteerd maar haar hulpvraag was haar twijfel aan de vage diagnose ME.
Bij lichamelijk onderzoek heeft patiënte een normaal postuur, lengte 159 cm, gewicht 53 kg en een bloeddruk van 150/90 mmHg. Bij auscultatie van hart en longen geen afwijkingen. Het bewegingsapparaat liet een matige spierontwikkeling zien, passend bij een fysiek weinig actieve levenswijze, maar geen opvallende beperkingen. Er waren goede perifere pulsaties en oriënterend neurologisch onderzoek liet geen afwijkingen zien.
Om de subjectieve inspanningsintolerantie te kwantificeren en een mogelijke beperking te kwalificeren, werd besloten tot spiro-ergometrisch onderzoek (Oxycon alpha, Jaeger BeNeLux BV, Nederland).
Patiënte werd belast met een oplopend protocol van 10 watt per minuut. De stopreden was algehele vermoeidheid. De maximale bloeddruk was 160/80 mmHg, de maximale hartfrequentie 167 per minuut. Het elektrocardiogram was normaal en liet bij inspanning geen ritmestoornissen of ST-T veranderingen zien. Het maximale vermogen was 65 W (n>120 W), de maximale zuurstofopname 21 ml/min/kg (n>28 ml/min/kg). Bij een normaal expiratoir volume was er een zeer ruime ademreserve van 62% (n=15-30%). De dode ruimteventilatie en de ademefficiëntie gedurende de test waren volledig normaal. De arteriële astrupp bij inspanning liet een pO2 zien van 98 mmHg met een berekend alveolair-arterieel pO2 verschil van 17 mmHg (n<30 mmHg). De CK waarde na 5 uur inspanning was 232, het lactaat bij maximale inspanning 3,7 mmol/l.
In figuur I is het verloop van de zuurstofpols te zien. De zuurstofpols is de hoeveelheid zuurstof die per hartslag wordt rondgepompt. De zuurstofpols is gebaseerd op de wet van Fick die reeds in 1870 stelde dat de zuurstofopname gelijk is aan het product van het hartminutenvolume en de zuurstof extractie1 (Formule I). Ter vergelijk is een normaal verloop van de zuurstofpols bij een gezonde 50-jarige vrouw te zien in figuur II. Niet eerder in een serie van meer dan 2500 spiro-ergometrische onderzoeken werd een dergelijk afwijkend verloop van de zuurstofpols in onze laboratorium waargenomen. De zuurstofpols van patiënte vertoont nauwelijks een stijging tijdens de inspanning terwijl dit tot het einde van de inspanning zou moeten zijn Figuur II.
De zuurstofextractie kan beïnvloed worden door pulmonale problematiek met serieuze diffusieproblemen. Hierdoor kan er ook een afvlakking zijn van de zuurstofpols. De normale ademefficiëntie, de normale arteriële bloedgassen en het daaruit berekende normale alveolair-arterieel pO2 verschil maakten dit echter niet aannemelijk.
Het spierbiopt uit de vastus lateralis toonde bij herhaling een complex I deficiëntie die minder dan 40% van de ondergrens bedraagt. Complex I heeft een essentiële functie van bij de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën (zie verder). Hierdoor wordt de oxidatie van brandstoffen en de productie van energie in de vorm van adenosine-triphosphaat (ATP) ernstig gestoord. Een gevolg daarvan is een onvermogen om inspanningen lang vol te houden.
De laatste decennia zijn vele patiënten beschreven met een stoornis in de mitochondriële energievoorziening van de cel3,4. Deze defecten worden mitochondriële myopathieën genoemd, en worden gedefinieerd als een spierziekte gekarakteriseerd door structureel afwijkende mitochondriën en / of abnormaal functionerende mitochondriën. De oorzaak is een erfelijk of gemuteerd DNA defect5. De incidentie is onbekend maar wordt op minder dan 0.05 % geschat4. De mogelijkheid dat deze incidentie onderschat bestaat omdat bovengenoemde patiënte illustreert hoe moeilijk het klinisch beeld van ME is te onderscheiden.
Mitochondriën spelen als productie-eenheden van energie een essentiële rol bij het functioneren van cellen. In de spiercellen vereist de contractie veel energie. Deze energie wordt in de vorm van ATP via twee routes in de spiercel aangemaakt: via de glycolyse in het cytoplasma van de cel en via de oxidatieve fosforylering in de mitochondriën1,6. De energievoorziening kan gestoord worden door een defect in het transport over het mitochondriële membraan, in het oxidatieproces zelf, in een van de complexen en in de energieconservering6.
Bij mitochondriële myopathieën zijn er grote variaties in de klinische expressie. Frequent voorkomende klinische symptomen zijn: spierzwakte, inspanningsintolerantie en depressie. Classificatie vindt onder andere plaats op basis van het biochemisch defect.
De diagnostiek van een mitochondriële myopathie is niet makkelijk7,8. Een EMG is vaak normaal7, in tegenstelling tot myopathieën met een andere aetiologie (toxisch, spierdystrofie, metabool, infectieus, inflammatoir). Een metabole voorscreening wordt in de literatuur aanbevolen bij verdachte patiënten8. De bepaling van lactaat, pyruvaat en alanine in bloed en van lactaat, aminozuren en organische zuren in de urine biedt een mogelijkheid om patiënten te selecteren waarbij nadere biochemische diagnostiek geïndiceerd is. De lactaat / pyruvaat ratio is verhoogd bij ernstige stoornissen in één of meer complexen van de ademhalingsketen. Normale lactaatgehalten sluiten een mitochondriële myopathie echter niet uit7,8. De uiteindelijke diagnose wordt gesteld door meting van de oxidatieve capaciteit van de mitochondriële ademhalingsketen en bepaling van de activiteit van enzymen van de ademhalingsketen middels een spierbiopt.
Er is tot op heden geen specifieke behandeling behoudens alleen ondersteunende9. De overweging was om bovenstaande patiënte op empirische gronden te onderwerpen aan een krachttrainingprogramma. De ATP wordt hierbij geleverd door de fosfaatvoorraden en de glycolyse in de celcytosol. Helaas heeft patiënte hiervan afgezien omdat zij dit fysiek en psychisch niet kon opbrengen.
Opmerkelijk is het dat in de literatuur de rol van spiro-ergometrisch onderzoek als diagnosticum niet of nauwelijks belicht is. Spiro-ergometrisch onderzoek reflecteert zeer nauwkeurig het oxidatieve metabolisme in de spier en is dus theoretisch een potentieel diagnosticum voor een dysfunctie van de aërobe energielevering. Slecht enkele auteurs wijzen op de diagnostische mogelijkheid en geven aan dat patiënten met een mitochondriële myopathie bepaalde kenmerken hebben tijdens spiro-ergometrisch onderzoek10. Genoemde indicatoren voor een myopathie zijn een lage zuurstofopname en een lage anaërobe drempel10. Mijn inziens zijn deze parameters echter niet specifiek en passen bij vele andere beelden. Het merkwaardige beloop van de zuurstofpols bij deze patiënte heb ik niet in de literatuur terug gevonden. Deze indicator is mogelijk specifieker voor een patiënt met een mitochondriële myopathie, maar is misschien ook indicatief voor myopathieën met een andere aetiologie (toxisch, spierdystrofie, metabool, infectieus, inflammatoir).
Het klachtenpatroon van beschreven patiënte past bij vele aandoeningen, Om iedereen met vermoeidheidklachten aan inspanningsonderzoek te onderwerpen is ondoenlijk. Dit artikel laat echter wel de diagnostische mogelijkheden van dit onderzoek zien. Het uitsluiten van andere, meer voor de hand liggende cardiale, pulmonale, interne en neurologische oorzaken, is essentieel. Spiro-ergometrisch onderzoek kan dan worden overwogen indien: het beeld een langer beloop heeft, als inspanningsintolerantie een component is van de klachten, èn als er geen trainingseffect is. Een goed uitgevoerd spiro-ergometrisch onderzoek met een zorgvuldige registratie van de zuurstofpols kan dan als non-invasieve voorscreening dienen bij deze groep patiënten.
1. Wasserman K. Principles of exercise testing and interpretation. Lea & Febiger, USA, 1995: 83 en 120
2. Koike A, Itoh H, Doi M, Taniguchi K, Marumo F, Umehara I, Hiroe M. Beat-to-beat evaluation of cardiac function during recovery from upright bicycle exercise in patients with coronary artery disease.Am Heart J 1990; 120(2):316-23.
3. Schmiedel J, Jackson S, Schafer J, Reichmann H.Mitochondrial cytopathies. J Neurol 2003 ;250(3):267-77.
4. Emery AEH. Population frequencies of inherited neuromuscular diseases - a
world survey. Neuromuscular disorders 1991; 1: 19-29.
5.
Shoffner JM. Maternal inheritance and the evaluation of oxidative
phosphorylation diseases. Lancet 1996; 348: 1283-1288.
6. Smeitink J, Van den Heuvel L. Human complex I in health and disease. Am J
Hum Genet 1999;64:1501-1510.
7. Kamieniecka Z. Myopathies with abnormal mitochondria. A clinical,
histological, and electrophysiological study. Acta Neurol Scand 1977; 55: 57-75.
8. Heuvel van den LP, Trijbels JMF, Janssen AJM and Smeitink JAM De klinisch-chemische diagnostiek van mitochondriële encephalomyopathieën. Ned Tijdschr Klin Chem 2000; 25: 27-30.
9. Dimauro S, Mancuso M, Naini A. Mitochondrial encephalomyopathies: therapeutic approach. Ann N Y Acad Sci 2004;1011:232-45.
10. Sperfeld A, Vietzke G, Kleber FX, Ludolph AC. Spiroergometry in diagnosis of mitochondrial diseases. Nervenarzt1999;70(2):155-161..
Figuur I
De zuurstofpols van de beschreven patiënte toont een vrijwel vlak verloop (zie Tekst).
Figuur II
De zuurstofpols van een gezonde matig getrainde 50-jarige dame. Tot halfweg de inspanning is er een duidelijke stijging die zich daarna in mindere mate doorzet tot het eind van de inspanning.
_______________________________________________________________
VO2 = CO * (CaO2 - CVO2) (= wet van Fick)
VO2 = HR * SV * (CaO2 - CVO2)
Zuurstofpols = VO2 / HR = SV * (CaO2 - CVO2)
________________________________________________________________
zuurstofpols: de relatie tussen de zuurstofpols enerzijds en het slagvolume en de zuurstofextractie (CaO2 - CVO2) in de weefsels anderzijds.
e.e.a. volgens Wasserman1
________________________________________________________________
Verklaring
CaO2 = hoeveelheid O2 in het arteriële bloed (ml O2/L bloed)
CVO2 = hoeveelheid O2 in centraal veneuze bloed
CO = cardiac output
SV =slagvolume
HR = hartfrequentie
VO2= zuurstofopname
_______________________________________________________________________