Nieuwe
hypothese voor het ontstaan van het Chronisch vermoeidheidssyndroom?
Bron: Referenties(1-14)RijksUniversiteit
Washington - Faculteit:
Moleculaire Biowetenschappen (Ref.:15) De inhoud is enkel ter informatie. Elk voorstel tot behandeling dient met uw
eigen arts besproken. Vertaling,
verwerking en opzoeking: : Roger
Deneweth
Prof.
Martin Pall is hoogleraar in de Biochemie en Medische Wetenschappen aan de
Rijksuniversiteit, Pullman, Washington U.S.A.
Dr.
Pall kreeg zelf de diagnose CFS (Fucuda criteria 1994) na een ernstige
varicella-zoster
virus-infectie.
Na een periode van bedlegerigheid kon hij zijn onderwijsopdracht nog minimaal
volbrengen, dank zij het inschakelen van veel ziekteverlof en te leven van dag
tot dag, zoals zovele CFS-patiënten.
Na
anderhalfjaar zelfmedicatie met vooral anti-oxidanten
en dieetvoeding, die hij thans nog steeds verder zet, beschouwt Dr. Pall
zich thans als volledig genezen. Het was nochtans pas na het daadwerkelijk
herstel van zijn ernstige cognitieve stoornissen dat hij zichzelf tot taak
heeft kunnen stellen tot het doorgronden van CFS.
De
laatste jaren is zijn wetenschappelijk onderzoek dan ook volledig gericht op
een theorie die hij heeft ontwikkeld over de oorzaak (etiologie) van het
Chronisch Vermoeidheidssyndroom en overlappende en gerelateerde
ziektetoestanden zoals 'Meervoudige chemische overgevoeligheid' (MCS, multiple
chemical sensitivity), 'Post-traumatisch stress-syndroom' (PTSD) en
fibromyalgie (FM).
Deze theorie, gepubliceerd door Prof. Martin Pall, in een serie
publicaties (Ref.: 1 -7) geeft een
verklaring
(hypothese ?) voor het ontstaan van
het chronische vermoeidheidsyndroom (ME, CFS) en wordt gestaafd met tal van
biochemische en fysiologische waarnemingen waarvan er een aantal tot nu toe
niet verklaard konden worden. Een aantal belangrijke vragen binnen dit syndroom
krijgen een antwoord.
Zijn theorie start met de waarneming dat allerlei stressoren, zoals
infecties, blootstelling aan bepaalde chemicaliën, een fysisch of psychisch
trauma... altijd voorafgaan aan het ontstaan van CFS en het verwante
fibromyalgie.
Infecties
induceren een sterk verhoogde productie aan ontstekingen veroorzakende
inflammatoire cytokinen, die op hun beurt het stikstofoxyde-svnthase (INOS) induceren. Dit enzym maakt op
zijn beurt grote hoeveelheden stikstof
oxyde vrij. (Ref.:1)
Fysische en ernstige psychische trauma's, alsook blootstelling aan
bepaalde chemische stoffen induceren in het lichaam tevens verhoogde hoeveelheden
stikstofoxide (Ref.:2,7,14)
Hypoxie (zuurstofgebrek enlof gestoord zuurstoftransport) in de weefsel
cellen verhoogt de hoeveelheden superoxide in het lichaam (Ref.:2)
Deze beide vrije radicalen stikstofoxide en superoxide gaan
met elkaar een reactie aan om het zeer sterke oxidant peroxynitriet te vormen
(zie Fig. 1)
Peroxynitriet
werkt via zes bekende biochemische wegen die de hoeveelheid
stikstofoxide en superoxide verder laten toenemen en die zo nog meer
peroxynitriet laten vormen. (Fig 1) Als op deze wijze de spiegel van
peroxynitriet eenmaal verhoogd is, zal dit mechanisme deze spiegel verhoogd
houden en op deze wijze een vicieuze cirkel in stand houden (Ref.
1).
Deze
vicieuze cirkel met verhoogd Deroxvnitriet wordt door Prof. Pall
aangewezen als centrale oorzaak voor CFS.
Volgens de theorie moet deze reactie keten doorbroken kunnen worden om
het chronische vermoeidheidssyndroom effectief te kunnen behandelen.
Twaalf specifieke waarnemingen bij het chronische vermoeidheidsyndroom onderbouwen deze theorie:
1. De concentratie van neopterine, een marker voor de inductie van
het induceerbare stikstofoxide-synthase is
verhoogd in CFS-patiënten (Ref. 1).
2. Mitochondria
(energiecentrales van de cellen) werken niet of heel slecht bij
CFS-patiënten. Het is bekend dat mitochondria door het peroxynitriet en
stikstofoxide worden aangevallen en hierdoor hun functie verliezen (Ref. 1).
3. Zowel het cis-aconitinezuur als barnsteenzuur zijn verhoogd in
CFS-patiënten. De enzymen die deze verbindingen moeten metaboliseren worden
door peroxynitriet geïnactiveerd (Ref. 1).
4. De
vier ontstekingsreacties veroorzakende cytokinen (TNF-α, IL-6, IFN-γ,
IL-1 β ) die erbij betrokken zijn worden in tien verschillende CF5-studies
als verhoogd gerapporteerd (Ref. 1,2).
5. Deze zelfde cytokinen veroorzaken vermoeidheidsklachten indien ze bij
mensen worden geïnjecteerd (Ref. 1).
6. In
een diermodel voor CFS kon vermoeidheid worden geïnduceerd door het toedienen
van een bacterie-extract dat zowel de productie van deze cytokinen als het stikstofoxide-synthase induceert.
7. Voorraden van meervoudig onverzadigde vetzuren raken uitgeput bij
patiënten met CFS. Deze meervoudig onverzadigde vetzuren worden geoxideerd
door oxidanten zoals peroxynitriet.
8. De
anekdotische bewijzen waarbij vastgesteld is dat antioxidanten zoals
coënzyme Q10, flavonoïden en glutathion-voorlopers positief werken bij de
behandelina van CFS, onderbouwen de hypothese dat de ziekte veroorzaakt kan
worden door een oxidant als peroxynitriet.
9. Het
feit dat vrouwen meer stikstofoxide produceren dan mannen, verklaart het
verschil in voorkomen van de ziekte tussen mannen en vrouwen. Een soortgelijk
verschil is waar te nemen bij auto-immuunziekten zoals lupus, reumatische
artritis ed. die ook door een overschot aan peroxynitriet gekenmerkt worden.
10. Bij een redelijk aantal gevallen van CFS worden grote hoeveelheden
vrij mitochondriaal-DNA gevonden, hetgeen suggereert (maar niet bewijst) dat de
disfunctie en/of afbraak van
mitochondria een rol speelt bij het ontstaan van CFS symptomen (Ref. 1).
11. Er worden biochemische overeenkomsten gevonden in CFS en in andere
ziekten waarbij verhoogd peroxynitriet wordt aangetroffen, zoals vastgesteld
een daling van glutamine en cvsteïne. Dit suggereert een overeenkomstige
biochemische oorzaak voor al deze ziekten (Ref.:1).
12.
Aangezien peroxynitriet een zeer sterke oxidant is, zal de oxidatieve stress
bij CFS (overmaat aan oxidanten) hoog zijn. Op het moment dat de theorie
gelanceerd werd was hiervoor nog geen bewijs, maar drie opeenvolgende
publicaties hebben bewijs aangevoerd dat oxidatieve stress in CFS aanwezig
is (Ref.:10,11). Deze resultaten mogen daarom beschouwd worden als een
bevestiging van de vooropgestelde theorie. De onderzoekers waren op moment van
publicatie nog niet op de hoogte van deze theorie.
Overigens wijzen talrijke studies bij CFS-patiënten op een verlaagde
activiteit van de hvpothalamus-hvpofise-biinieras (HPA-as). met bij horende
verlaagde glucocorticoïde-waarden en duiden deze verlaagde activiteit aan als
verantwoordelijk voor veel van de symptomen bij CFS. Een aantal studies wijzen
verhoogde stikstofoxide waarden aan voor de verlaagde activiteit van de HPA-as
alhoewel weer ander onderzoek tot tegengestelde conclusies komen. (Ref.: 1)
Lage glucocorticoïde-waarden
zijn echter niet in staat de stikstofoxide-synthase (iNOS) in talrijke
celstructuren af te remmen en de ontstekingsbevorderende cytokines (IL-1β,
TNFα- en IL-6) tegen te gaan (Ref.:1) waardoor de verhoging van
stikstofoxide en peroxynitriet wordt onderhouden. Deze effecten kunnen gezien
worden als belangrijke elementen van de peroxynitriet hypothese.
Recent werd door Prof. Pall aangetoond en gepubliceerd dat de
concentratie van citrulline, een
bij produkt van de stikstofoxide-synthase,
verhoogd is in het bloed van CVS-patiënten (Ref.:6) ten opzichte van
een controlegroep en dat hogere concentraties correleerden met de ernst van de
symptomatiek van deze CVS-patiënten.
Prof. Larson et al. (Ref. 12), constateerde tevens concentratieverhoaina
van citrulline in het cerebrospinale vocht van fibromvalgie patiënten in
vergelijking met controlepersonen en concludeerden hieruit dat stikstofoxide-synthase verhoogd is in
het centraal zenuwstelsel van deze fybromyalgie-patiënten.
De
hypothese van Pall geeft antwoord op een aantal kernvragen rond CFS.
1. Wat
verklaart het chronische karakter van CFS?
De
zelfonderhoudende vicieuze cirkel, met verhoogd stikstofoxide/peroxynitriet,
die uiteindelijk de basis vormt van deze theorie verklaart de chroniciteit van
CFS.
2. Hoe
kunnen infecties en andere stressfactoren. die vaak vooraf gaan aan CFS. het
chronisch vermoeidheidssvndroom veroorzaken?
De
theorie stelt dat zowel het één als het ander leidt tot een mechanisme dat
resulteert in verhoogde stikstofoxide-, superoxide- en peroxynitrietwaarden,
die de CFS symptomen genereren. Infectie is niet de enige bron die hierbij
betrokken is. Zowel fysieke als ernstige psychologische trauma's zijn in staat
om de productie van stikstofoxiden te laten toenemen (Ref.: 2). Ook
weefselhypoxie (zuurstofgebrek en/of gestoord
zuurstoftransport) leiden tot verhoogde concentraties superoxide, de voorloper
van peroxynitriet (Ref. 2). Hypoxie in de weefsels vormt een belangrijke en
oorzakelijke factor in het ontstaan van CFS, in samenhang met verhoogde
peroxynitriet theorie.
3. Hoe
zijn de vele biochemischelfvsiologische correlaties te verklaren die zo vaak
gerapporteerd worden bij CFS?
Dit
werd hierboven al bediscussieerd met de twaalf genoemde punten.
4. Hoe
worden de verschillende symptomen bij het CFS gegenereerd?
Het
geheel van de symptomen zal wel door meer complexe mechanismen gegenereerd
worden dan door enkel en alleen verhoogde stikstofoxide/peroxinitriet maar het
grootste deel van de symptomen kan verklaard worden door de mechanismen van de
afwijkende fysiologie zoals voorgesteld in de theorie.
|
Symptomen |
Mogelijke
oorzaak |
|
Vermoeidheid
/energiestoornissen |
Peroxynitriet grijpt in op
de mitochondriale functies; hypoxie |
|
Immuunstoornissen |
Verhoogde oxidatieve stress
(peroxynitriet) Verhoogde productie van
ontstekingsbevorderende cytokines en stikstofoxide |
|
Leer
en geheugenstoornissen |
Verhoogde stikstofoxide in
het centraal zenuwstelsel Hypoxie in het CZS |
|
Orthostatische
intolerantie |
Stikstofoxide regelt
vaatverwijding Genetische voorbestemdheid |
|
|
|
|
Pijn |
Stimulatie van de
nociceptoren door stikstofoxide |
|
Inspanningsintolerantiel Malaise
na inspanning |
Superoxide produktie door
hypoxie |
5. Hoe
ontstaat de grote verscheidenheid aan symptomen bij CFS?
En
meer in het bijzonder hoe is CFS geassocieerd met 'meervoudige chemische
overgevoeligheid' (MCS, multiple chemical sensitivity), 'post-traumatische
stress-syndroom'
(PTSD) en fibromyalgie (FM)? .
De
theorie geeft een gedeeltelijke verklaring voor de variabiliteit van de symptomen
bij CFS, die van geval tot geval kunnen verschillen, door te stellen dat de
distributie van het verhoogde stikstofperoxide/peroxynitriet niet bij elke
patiënt naar dezelfde weefselstructuren en gelijkmatig gebeurt.
Een gemeenschappelijke etiologie (oorzaak) voor
CFS, MCS, PTSD en FM is door vele onderzoekers al verondersteld.
Een
gemeenschappelijke oorzaak werd niet alleen verondersteld omdat er zoveel
overlap is in de symptomen van de verschillende ziektetoestand en (Ref.: 4 en
5), maar ook omdat bij de patiënten blijkt dat ze meestal door meer dan één van
deze vier ziektes getroffen te zijn.
Deze overlap tussen deze vier genoemde ziektebeelden doet de vraag reizen
of deze ziekten niet allen veroorzaakt worden door overproductie aan
stikstofoxide en peroxvnitriet. Elke van deze vier ziektetoestanden gaat
namelijk meestal vooraf door en worden mogelijk geïnduceerd door blootstelling
aan stressoren die aanleiding geven tot verhoogde stikstofoxide synthese.
Meervoudige
chemische overgevoeligheid (MCS)
Pall
en Satterlee (Ref.:4) voerden belangrijke argumenten aan voor de overproductie
van stikstofoxide/peroxynitriet als oorzaak van MCS :
·
Studies wijzen uit dat blootstelling aan organische
oplosmiddelen en pesticiden MCS voorafgaat en vermoedelijk uitlokt en dat deze
stoffen stuk voor stuk in staat zijn om de aanmaak van stikstofoxide te
stimuleren. Deze chemische verbindingen zijn ook in staat de productie van
ontstekingsbevorderende cytokinen te stimuleren, die op hun beurt weer het stikstofoxide-synthase induceren.
·
Neopterine, een marker voor de inductie van induceerbaar
stikstofoxide- synthase, is verhoogd
bij MCS-patiënten.
·
Markers voor oxidatieve stress zijn verhoogd bij MCS,
zoals voorspelbaar is wanneer een teveel aan peroxynitriet erbij betrokken is.
·
In diermodellen voor MCS, is er overtuigend bewijs
gevonden dat een verhoogde NMDA (N-Methyl-D-Aspartate) activiteit in de
hersenen door overstimulatie van NMDA-receptoren leidt tot een verhoogde
productie van stikstofoxide. Als men de verhoogde productie van stikstofoxide
blokkeert in dit diermodel, dan verdwijnt ook de karakteristieke biologische
respons. Dit en andere bewijzen toonden aan dat stikstofoxide hier een
essentiële rol speelt (Ref.:7).
Post-traumatisch stress-syndroom' (PTSD) en Fibromyalaie (FM)
Een
gelijkaardige redenering kan worden toegepast als bewijs dat stikstofoxide een
rol speelt bij zowel PTSD als FM (Ref.:4,5,7).
PTSD
wordt verondersteld veroorzaakt te worden door een overmatige stimulatie van de
NMDA-receptoren in de hersenen die zoals eerder aangegeven aanleiding geeft tot
een overmatige stikstofoxide en peroxynitriet productie (Ref.:5,12). Twee
ontstekingsbevorderende cytokinen, die in staat zijn de verhoogde synthese van
stikstofoxide te induceren, zijn verhoogd in PTSD-patiënten.
Recent onderzoek bij FM stelt een verhoogde stikstofoxide productie en
verhoogde NMDAstimulatie vast, wat de stikstofoxidesynthese verhoogd en aldus
de theorie bevestigt (Ref.: 5,12).
De
theorie dat verhoogde stikstofoxide productie verantwoordelijk is voor de
etiologie van zowel CFS, MCS, PTSD en FM is de enige theorie die een verklaring
geeft voor de overlap aan symptomen bij deze ziekten. Alhoewel nog niet alle
bewijsstukken voor deze theorie goed zijn onderzocht, geven deze bewijzen uit
verschillende disciplines aan dat deze theorie zeer aannemelijk is.
Mogelijke behandeling van CFS gesuggereerd door deze hypothese.
1) Markers voor de
Hypothese van Pall
Neopterine:
Een
vijftal wetenschappelijke studies hebben aangetoond dat de concentratie van NEOPTERINE
, een marker voor de inductie van stikstofoxide-synthase, verhoogd is bij
CFS-patiënten. Daar het neopterine-pijl in de urine of bloed verhogen naarmate
de toename van de stikstofoxide-synthase activiteit kan dit een indirect bewijs
leveren voor stikstofoxide verhoging bij CFS-patiënten en kan op die manier
bijdragen ter staving van de hypothese van Pall.
Wij
vernemen dat het Klinisch Ecologisch Allergie Centrum (KEAC) Nederland in hun labo-testen ook aandacht gaat schenken aan
deze neopterine-waarden bij bepaalde patiëntengroepen ter evaluatie van de
hypothese van Pal!.
Citrulline:
Citrulline
is een marker voor de stikstofoxide synthase activiteit. Zoals reeds aangegeven
zijn de citrulline-waarden verhoogd bij CFS-patiënten. .
Daar
ook andere ziektetoestanden met ontstekingsreacties geassocieerd zijn,
en dus met verhoogde stikstofoxide synthase en bijgevolg met verhoogde
citrulline waarden in het bloed zal Citrulline niet als marker voor CFS kunnen
fungeren maar de CITRULLINE waarden in het bloed kunnen betekenisvol zijn in
het oorzakelijke beeld van CFS, FM, MCS, PTSD waar verhoogde waarden van
stikstofoxide en zijn oxidant, peroxynitriet aan de basis liggen. (Ref. 6)
2) De rol van antioxidanten
bij de Hypothese van Pall
Een van de aantrekkelijkste karakteristieken van de peroxynitriet
hypothese is dat er een
waaier
aan middelen zijn om farmacologisch in te grijpen wat mogelijke behandeling van
CFS betreft. (Ref.: 1). In zijn theorie verwijst Prof. Pall naar negen mogelijke
benaderingswijzen, waarvan sommige gebruik maken van conventionele medicatie,
andere van voedingssupplementen en nog andere van experimentele medicatie. Van
deze middelen, wordt verwacht dat deze de gevolgen van het
stikstofoxide/peroxynitriet mechanisme zouden verminderen.
Het
meest intrigerende is dat één van deze middelen al ruimschoots wordt gebruikt
namelijk de injecties met vitamine B12 bij de behandeling van CFS. Uit
de ruime klinische ervaring in de USA, Canada, en verschillende Europese landen
blijkt dat dergelijke injecties kunnen nuttig zijn bij de behandeling van CFS.
Er zijn twee vormen van vitamine B12 injecties die gebruikt worden
namelijk hvdroxocobalamine en cvanocobalamine dat eerst in
hydroxocobalamine moet worden omgezet door het lichaam.
De gunstige klinische observaties met B12 injecties bij CFS werden tot op
heden niet bevestigd door placebo-gecontroleerde studies. Het
werkingsmechanisme was tot hiertoe ook niet gekend. Men ging ervan uit dat er
een vitamine B12 tekort werd aangevuld. Het is nochtans zó dat systematisch
vitamine B12 tekort niet karakteristiek is bij CFS alhoewel Regland het al
rapporteert (Ref.: 13) dat in het centraal zenuwstelsel van CFS-patiënten de
B12-waarden in het cerebrospinaal vocht laag zijn.
Prof.
Pall is van mening, hierin bijgetreden door een aantal studies, dat dit tekort
in het CZS veroorzaakt wordt door de reactie van stikstofoxide of één van zijn
reactieve stikstofverbindingen met hydroxocobalamine (B12) (Ref.: 3). Hij
suggereert dan ook dat het gunstig werkingsmechanisme van de inspuitingen bij
CFS-patiënten met vitamine B12 erin bestaat dat stikstofoxide wordt gebonden
door B12. Cobalamine dient als opruimer voor stikstofoxide te worden
beschouwd en niet als een aanvullen van een tekort aan B12 in het CNS van
de CFS-patiënt. Deze alternatieve visie samen met de gunstige klinische
observaties bij B12 inspuitingen van CFS-patiënten bevestigt eens te meer de
theorie van het verhoogde stikstofoxide/peroxinitriet mechanisme van CFS.
Prof.
Pall heeft samen met Dr. Albert G. Corrado, uit Richland Washington, een piloot
studie uitgevoerd op een groep CFS/Fibromyalgie patiënten waarbij een
combinatie van 13 voedingssupplementen werd toegediend gedurende 150 dagen. De
voedingssupplementen die werden toegepast waren overwegend gekende antioxidanten:
Selenium, Vitamine C, Vitamine E-complex, N-acetylcysteïne, Coenzyme 010,
Koper-tabletjes, Citrus Bioflavonoïden, Calcium/magnesium/zink-tabletjes,
L-Lysine, Ginkgo Biloba extract, Braambessen-extract, Melkdistel-extract, Alfa
Liponzuur.
Alle
deelnemers rapporteerden een matige verbetering van hun symptomen.
Deze en andere waarnemingen laat ons veronderstellen dat het
stikstofoxide/peroxynitriet mechanisme in deze theorie goede vooruitzichten
biedt over de mogelijke behandeling van CFS. Het is te hopen dat dit mechanisme
ons in staat stelt het gebruik van deze en andere middelen te optimaliseren
voor de behandeling van CFS en verwante ziekten.
Verder concludeert Prof. Pall (Ref.:2) dat de inconsequenties, tussen
enerzijds de vele fysiologische en biochemische vaststellingen bij CFS en
anderzijds de aanwijzingen om CFS in een psychogeen verklaringsmodel te gieten,
hem bevestigen in zijn overtuiging om een psychogene theorie voor CFS te
verwerpen.
@Copyrights
Deneweth Roger
Referenties:
1. Pall Ml. Elevated, sustained peroxynitrite levels as the cause of
chronic fatigue syndrome. Medical Hypotheses 2000;54:115-125.
2.
Pall ML. Elevated peroxynitrite as the cause of chronic fatigue syndrome: ether
inducers and mechanisms of symptom generation. Joumal of Chronic Fatigue
Syndrome, 2000;7:4558.
3. Pall Ml. Cobalamin used in chronic fatigue syndrome therapy is a
nitric oxide scavenger. Journal of Chronic Fatigue Syndrome, 2001 ;8:39-44.
4.
Pall ML, Satterlee JD. Elevated nitric oxide/peroxynitrite mechanism tor the
common etiology of multiple chemical sensitivity, chronic fatigue syndrome and
posttraumatic stress disorder. Annals of the New Vork Academy of Science, 2001
;933:323-329.
5.
Pall Ml Common etiology of posttraumatic stcess disorder, fibromyalgia, chronic
fatigue syndrome and multiple chemical sensitivity via elevated nitric
oxide/peroxynitrite,
Medical
Hypotheses, 2001;57:139-145.
6. Pal! ML. Levels of nitric oxide synthase product citrulline are
elevated in sera of chronic fatigue syndrome patients. Joumal of Chronic
Fatigue Syndrome, Vol. 10 (3/4) 2002
pp. 37-41
7.
Pall ML NMDA sensitization and stimulation by peroxynitrite, nitric oxide, and
organic solvents as the mechanism of chemical sensitivity in multiple chemica I
sensitivity.
The
FASEB Joumal 2002 Sap; 16(11):1407-17
8.
Richards RS, Roberts TK, Mathers MB, Dunstan RH, McGregor NR, Butt HL.
Investigation of erythrocyte oxidative damage in rheumatoid arthritis and
chronic fatigue syndrome.
Joumal
of Chronic Fatigue Syndrome 2000;6:37-46.
9.
Richards RS, Roberts TK, McGregor NR, Dunstan RH, Butt HL.
Blood
parameters indicative of oxidative stress are associated with symptom
expression in chronic fatigue syndrome.
Redox
Rep 2000;5:35-41.
10.
Fulle S, Mecocci P, Fano G, Vecchiet I, Vecchini A, Racciotti D, Cherubini A,
Pizzigallo E, Vecchiet L, Senin U, Beal MF.
Specific
oxidative alterations in vastus Iateralis muscle of patients with the diagnosis
of chronic fatigue syndrome.
Free
Radicals in Biology and Medicine 2000;15:1252-1259.
11.
Keenoy BM, Moorkens G, Vertommen J, DeLeeuw I.
Antioxidant
status and lipoprotein oxidation in chronic fatigue syndrome.
Life
Sciences 2001;68:2037-2049.
12. Larson AA, Giovengo SL, RusselIIJ, Michalek JE.
Changes
in the concentrations of amine acids in the cerebrospinal fluid that correlate
with pain in patients with fibromyalgia: implications for nitric oxide
pathways.
Pain
2000;87:201-211.
13.
Regland B, Andersson M, Abrahamsson L, et al.: Increased concentration of
homocysteine in the cerebrospinal fluid in patients with chronic fatigue
syndrome and fibromylagia. Scand J RheumatoI1997;26:301-307.
14. Gebhard F, Nüssler AK, Rösch M, et al. Early posttraumatic increase
in production of nitric oxide in humans Shock 2000; 10: 237-242.
15.
School of Molecular Biosciences, Washington State University, Pullman, WA
99164-4660 USA http:flmolecular.biosciences.wsu.edu/Facultv/pa!!lpa!! cts.
htm