Nieuwe theorie stikstofoxide peroxynitriet hypothese van Pall voor het ontstaan van chronische vermoeidheid

Nieuwe theorie stikstofoxide peroxynitriet hypothese van Pall voor het ontstaan van chronische vermoeidheid?

http://november.messageboard.nl/6630/viewtopic.php?t=201

Bron: KEAC
Dr. J. Kamsteeg

Inleiding
Er is een nieuwe theorie gepubliceerd die een verklaring geeft voor het ontstaan van het chronische vermoeidheidsyndroom (ME, CFS). Deze theorie wordt gestaafd met tal van biochemische en fysiologische waarnemingen waarvan er een aantal tot nu toe niet verklaard konden worden. Vijf van de meest belangrijkste vraagstukken binnen dit syndroom zijn nu verklaard. Deze theorie is gepubliceerd door Dr. Martin Pall, hoogleraar in de Biochemie en Medisch Wetenschappen aan de Rijksuniversiteit van Washington, in een serie publicaties (1-4,9). Zijn theorie start met de waarneming dat infecties altijd voorafgaan aan het ontstaan van ME en het verwante fibromyalgie. Zij induceren een sterk verhoogde productie aan ontstekingen veroorzakende inflammatoire cytokinen, die op hun beurt weer het stikstofoxide-synthase (iNOS) induceren. Dit enzym op zijn beurt maakt een grote hoeveelheid stikstofoxide vrij dat een reactie aangaat met superoxide om de zeer sterke oxidant peroxynitriet te vormen.

Peroxynitriet werkt via zes bekende biochemische wegen die de hoeveelheid stikstofoxide en superoxide verder laten toenemen en nog meer peroxynitriet te laten vormen. Als op deze wijze de spiegel van peroxynitriet eenmaal verhoogd is, zal dit mechanisme deze spiegel verhoogd houden en op deze wijze een vicieuze cirkel in stand houden (1). Volgens de theorie moet deze reactieketen doorbroken kunnen worden om het chronische vermoeidheidsyndroom effectief te kunnen behandelen.

Twaalf verschillende waarnemingen op het gebied van het chronische vermoeidheidsyndroom onderbouwen deze theorie:

1. De concentratie van neopterin, een marker voor de inductie van het induceerbare stikstofoxidesynthase is verhoogd in CFS-patiënten (1).

2. Mitochondria werken niet of heel slecht bij ME-patiënten. Het is bekend dat mitochondria door het peroxynitriet en stikstofoxide worden aangevallen en hun functie verliezen (1).

3. Zowel het cis-aconitinezuur als barnsteenzuur zijn verhoogd in ME-patiënten. De enzymen die deze verbindingen moeten metaboliseren worden door peroxynitriet geïnactiveerd (1).

4. De vier ontstekingsreacties veroorzakende cytokinen die betrokken zijn bij deze reacties worden in tien verschillende CFS-studies genoemd (1,2).

5. Deze zelfde cytokinen veroorzaken vermoeidheidsklachten indien ze bij mensen worden geïnjecteerd (1).

6. In een diermodel voor CFS kon vermoeidheid worden geïnduceerd door het geven van een bacterie-extract dat zowel de productie van deze cytokinen als het stikstofoxide-synthase induceert.

7. Voorraden van meervoudig onverzadigde vetzuren raken uitgeput bij patiënten met CFS. Deze meervoudig onverzadigde vetzuren worden geoxideerd door oxidanten zoals peroxynitriet.

8. De anekdotische bewijzen waarbij vastgesteld is dat antioxidanten zoals coënzyme Q10, flavonoïden en glutathion-voorlopers positief werken op de behandeling van CFS, onderbouwen dat de ziekte veroorzaakt kan worden door peroxynitriet.

9. Het feit dat vrouwen meer stikstofoxide produceren dan mannen, verklaart het verschil in voorkomen van de ziekte tussen mannen en vrouwen. Een soortgelijk verschil is waar te nemen in het optreden van auto-immuunziekten die door een overschot aan peroxynitriet gekenmerkt worden zoals lupus, reumatische artritis ed.

10. Bij een redelijk aantal gevallen van CFS worden grote hoeveelheden vrij mitochondriaal-DNA gevonden, hetgeen suggereert (maar niet bewijst) dat de disfunctie en/of afbraak van mitochondria een rol speelt bij het ontstaan van CFS symptomen (1).

11. Er worden biochemische overeenkomsten gevonden in een daling van glutamine en cystine in CFS en in andere ziekten waarbij verhoogde peroxynitriet wordt gevonden. Dit suggereert een overeenkomstige biochemische oorzaak voor al deze ziekten (1).

12. Aangezien peroxynitriet een zeer sterke oxidant is, zal de oxidatieve stress bij CFS hoog zijn. Op het moment dat de theorie gelanceerd werd was hiervoor nog geen bewijs, maar drie opeenvolgende publicaties hebben bewijs aangevoerd dat oxidatieve stress in CFS aanwezig is (5-7A). Deze resultaten mogen daarom beschouwd worden als een bevestiging voor de voorwaarden van de theorie. De onderzoekers waren op moment van publicatie nog niet op de hoogte van deze theorie. Veel van de puzzel wordt verklaart door de stikstofoxide/peroxynitriet van Pall:

Vijf verschillende vragen over CFS worden beantwoord met bovenstaande theorie. De eerste vraag: de chronische natuur van CFS wordt verklaard door de zelfonderhoudende vicieuze cirkel dat de basis vormt van deze theorie.

Ten tweede vraag is hoe infecties en andere stressfactoren die vooraf gingen aan CFS deze ziekte kunnen veroorzaken. De theorie voorspelt dat ieder op zich kan leiden tot een mechanisme dat resulteert in een verhoogd stikstofoxide. Infectie is niet de enige bron van stress die hierbij betrokken is: zowel fysieke trauma als psychologische trauma's zijn in staat om de productie van stikstofoxiden te laten toenemen (2). Ook weefselhypoxy (verlaagd histamine-gehalte) kunnen leiden tot verhoogde concentraties superoxide, de voorloper van peroxynitriet (2).

De derde vraag gaat over de vele biochemische en fysiologische overeenkomsten in CFS. Dit werd hierboven al bediscussieerd met de twaalf genoemde punten.

De vierde vraag is hoe de diverse symptomen van deze ziekte ontstaan.
Het bleek dat een groot aantal factoren inclusief stikstofoxide, superoxide, oxidatieve stress en mitochrondriale energieproblemen een belangrijke functie hierbij hebben (2). Stikstofoxide, bijvoorbeeld stimuleert de nociceptoren die de waarneming van pijn genereren. Een verhoogde stikstofoxide concentratie zal een belangrijke rol spelen bij de multi-orgaan en spierpijn die met CFS geassocieerd wordt (2).
Stikstofoxide speelt verder een centrale rol bij leer- en geheugenprocessen. De verhoogde stikstofoxiden leveren een verklaring voor de cognitieve stoornissen die karakteristiek zij voor CFS (2). Andere symptomen die zich laten verklaren zijn orthostatische intolerantie, immuunstoornissen, vermoeidheid en malaise na inspanning (2).
De immuunstoornissen die gemeld worden bij CFS rapporteren vele opportunistische infecties zoals Mycoplasma of HHV6 infecties, die primaire CFS-mechanisme kunnen laten ontstaan alleen al vanwege de productie van ontsteking bevorderende cytokines.

Het vijfde vraagstuk betreft het ontstaan van de variabele symptomen en het verband met meervoudige chemische gevoeligheid (MCS, multiple chemical sensitivity), posttraumatische stress stoornis (PTSD) en fibromyalgie (FM).

De theorie geeft een gedeeltelijke verklaring voor de verschillende symptomen van geval tot geval doordat de distributie van stikstofperoxide/peroxynitriet niet gelijkmatig over de weefsel verdeeld is.

Een gemeenschappelijke etiologie voor CFS met MCS, PTSD en FM
is door vele onderzoekers al verondersteld (bediscussieerd in 4,9). Een gemeenschappelijke oorzaak werd niet alleen verondersteld omdat er veel overlap is in de symptomen van de verschillende ziekten (voor discussie zie 4 en 9), maar ook bleken patiënten meestal door meer dan een van deze vier ziekten getroffen te zijn.

Deze overlap tussen deze vier genoemde ziektebeelden laat de vraag reizen of deze ziekten niet allen veroorzaakt worden door overproductie aan stikstofoxide en peroxynitriet. Elke van deze vier ziekten gaat namelijk meestal vooraf door en worden mogelijk geïnduceerd door blootstelling aan kortdurende stress die aanleiding geeft tot verhoogde stikstofoxide synthese.

Pall en Satterlee (4) presenteerden een belangrijk bewijs voor de overproductie van stikstofoxide/peroxynitriet als oorzaak van MCS:

Alle organische oplosmiddelen en pesticiden waarom MCS waren blootgesteld vooraf MCS optrad zijn stuk voor stuk in staat de aanmaak van stikstofoxide te stimuleren. Deze chemische verbindingen zijn ook in staat de productie van ontstekingsbevorderende cytokinen te stimuleren, die op hun beurt weer het stikstofoxide-synthase kunnen induceren. - Neopterin, een marker voor de inductie van induceerbaar stikstofoxide synthetase, is verhoogd bij MCS-patiënten.

- Markers voor oxidatieve stress zijn verhoogd bij MCS, zoals voorspelbaar is wanneer een toename van de peroxynitriet productie erbij betrokken zou zijn.

- In diermodellen voor MCS, is er een overtuigend bewijs voor een essentiële rol voor zowel een verhoogde NMDA activiteit (bekend is dat deze verhoogde productie leidt tot een verhoogde stikstofoxidenproductie) als een verhoogde stikstofoxide synthese zelf. Als men de verhoogde productie van stikstofoxide blokkeert in dit diermodel, dan is de karakteristieke biologische respons ook geblokkeerd. Dit en andere bewijzen tonden aan dat stikstofoxide een essentiële rol heeft (4).

Een overeenkomstige beredenering kan worden toegepast voor het bewijs dat stikstofoxide een rol speelt bij zowel PTSD als FM (9).
PTSD wordt verondersteld veroorzaakt te worden door een overmatige NMDA stimulatie, die zoals eerder werd verondersteld aanleiding geeft tot een overmatige stikstofoxide en peroxynitriet productie (9). Twee ontstekingsbevorderende cytokinen die in staat zijn de verhoogde synthese van stikstofoxide te induceren zijn verhoogd in PTSD-patiënten. PTSD diermodellen hebben een essentiële rol gemeld voor NMDA-stimulatie en stikstofoxide synthese bij het produceren van de karakteristieke biologische respons.

Een recent onderzoek naar FM veronderstelde een verhoogde stikstofoxide productie en verhoogde NMDA-stimulatie ( 8 ). Bekend is dat NMDA-stimulatie de stikstofoxide synthese verhoogd. Zoals bij de andere verwante ziekten die hier bediscussieerd zijn, is er voldoende bewijs uit onderzoek naar FM, dat de stikstofoxide/peroxynitriet-hypothese ondersteund (9).

De theorie dat verhoogde stikstofoxide productie verantwoordelijk is voor de etiologie van zowel CFS, MCS, PTSD en FM is de enige theorie die een verklaring geeft voor de overlap aan symptomen bij deze ziekten. Alhoewel nog niet alle bewijsstukken voor deze theorie nog niet goed zijn onderzocht, geven deze bewijzen uit verschillende disciplines aan dat deze theorie zeer aannemelijk is.

Behandeling
Wat leert dit mechanisme nu over de mogelijke behandeling van CFS? Zoals bediscussieerd in referentie 1, zijn een aantal middelen die zinvol zijn bij de behandeling van CFS. Deze middelen zijn voornamelijk gebaseerd op anekdotische bewijzen, dat verwacht wordt dat deze de concentratie van stikstofoxide/peroxynitriet te verlagen. Mogelijk het meest intrigerende is dat van een van deze mogelijkheden al ruimschoots gebruik wordt gemaakt namelijk de injecties met vitamine B12 bij de behandeling van CFS. Er zijn twee vormen van vitamine B12 injecties die gebruikt worden namelijk hydroxocobalamine, hetwelk in staat is stikstofoxiden te binden en cyanocobalamine, dat eerst in hydroxocobalamin moet worden omgezet door zogenaamde Pall human cells (3). Deze waarnemingen veronderstellen dat het stikstofoxide/peroxynitriet mechanisme in deze theorie goede voorspellingen kan doen over de mogelijke behandeling van CFS. Het is te hopen dat dit mechanisme ons in staat stelt het gebruik van deze en andere middelen te optimaliseren voor de behandeling van CFS en verwante ziekten.

Controverse met HPU?
De theorie van Pall lijkt in eerste instantie moeilijk in te passen in het HPU-beeld. Bij HPU is er sprake van een verminderde heemsymthese doordat drie van acht betrokken enzymen verminderd aanwezig zijn. Heem is ook de basisbouwsteen voor NOS. Nu zijn er twee vormen van NOS de induceerbare vorm (iNOS) en de niet-induceerbare vorm (NOS). Deze verlaagde productie van iNOS verklaarde samen met de verlaagde concentratie aan IgA-antistoffen de infectiegevoeligheid van HPU-patiënten. Binnen HPU komt chronische vermoeidheid erg veel voor. We zien daarin meestal nogal relatief lage HPL-waarden. Deze vermoeidheid wordt natuurlijk mede veroorzaakt door de daling van het histaminegehalte, de onderactiviteit van de bijnieren, de storingen in de mineralenbalans onder meer door een daling van het picolinezuur e.d. Ook als deze tekorten allemaal aangevuld worden blijven er voldoende patiënten over met chronische vermoeidheidsklachten. Wat dat betreft zouden we deze theorie willen omarmen.

Een mogelijke verklaring zou kunnen zijn dat binnen HPU door het tekortschieten van de iNOS er een hogere concentratie NOS aangehouden wordt. Bij chronische infecties zou dit fataal kunnen uitpakken doordat er uiteindelijk teveel stikstofoxide en/of peroxynitriet wordt gevormd. We zullen in de toekomst bij deze patiëntengroep neopterine bepalen om hier achter te komen.

Literatuur
1. Pall ML. Elevated, sustained peroxynitrite levels as the cause of chronic fatigue syndrome. Medical Hypotheses 2000;54:115-125.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query_old?uid=10790736&form=6&db=m&Dopt=b

2. Pall ML. Elevated peroxynitrite as the cause of chronic fatigue syndrome: Other inducers and mechanisms of symptom generation. Journal of Chronic Fatigue Syndrome, 2000;7:45-58.
http://listserv.nodak.edu/scripts/wa.exe?A2=ind0103C&L=co-cure&P=R1753

3. Pall ML. Cobalamin used in chronic fatigue syndrome therapy is a nitric oxide scavenger. Journal of Chronic Fatigue Syndrome, 2001;8:39-44.

4. Pall ML, Satterlee JD. Elevated nitric oxide/peroxynitrite mechanism for the common etiology of multiple chemical sensitivity, chronic fatigue syndrome and posttraumatic stress disorder. Annals of the New York Academy of Science, 2001;933:323-329.
http://listserv.nodak.edu/scripts/wa.exe?A2=ind0205B&L=co-cure&P=R2378

5. Richards RS, Roberts TK, Mathers MB, Dunstan RH, McGregor NR, Butt HL. Investigation of erythrocyte oxidative damage in rheumatoid arthritis and chronic fatigue syndrome. Journal of Chronic Fatigue Syndrome 2000;6:37-46.

6. Richards RS, Roberts TK, McGregor NR, Dunstan RH, Butt HL. Blood parameters indicative of oxidative stress are associated with symptom expression in chronic fatigue syndrome. Redox Rep 2000;5:35-41.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query_old?uid=10905542&form=6&db=m&Dopt=b

7. Fulle S, Mecocci P, Fano G, Vecchiet I, Vecchini A, Racciotti
D, Cherubini A, Pizzigallo E, Vecchiet L, Senin U, Beal MF.
Specific oxidative alterations in vastus lateralis muscle of patients with the diagnosis of chronic fatigue syndrome. Free Radicals in Biology and Medicine 2000;15:1252-1259.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11118815&dopt=Abstract

7A. Keenoy BM, Moorkens G, Vertommen J, DeLeeuw I. Antioxidant strotus and lipoprotein oxidation in chronic fatigue syndrom. Life Sciences 2001;68:2037-2049.

8. Larson AA, Giovengo SL, Russell IJ, Michalek JE. Changes in the concentrations of amino acids in the cerebrospinal fluid that correlate with pain in patients with fibromyalgia: implications for nitric oxide pathways. Pain 2000;87:201-211.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/htbin-post/Entrez/query_old?uid=10924813&form=6&db=m&Dopt=b

9. Pall ML. Common etiology of posttraumatic stress disorder, fibromyalgia, chronic fatigue syndrome and multiple chemical sensitivity via elevated nitric oxide/peroxynitrite, Medical Hypotheses, 2001;57:139-145.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=11461161&dopt=Abstract

http://molecular.biosciences.wsu.edu/Faculty/pall/pall_cfs.htm

College of Science
School of Molecular Biosciences,
Washington State University,
Pullman, WA 99164-4660 USA