CFS Celproliferatie en celsterfte van T-lymphocyten
Sofie van Impe
Verhandeling tot het behalen van de wettellijke graad van
licentiaat in de biologische
wetenschappen
Vrije Universiteit Brussel
Faculteit Wetenschappen Laboratorium Antropogenetica
Datum: 1998
Inhoudstabel
------------
I. Literatuurstudie
1 Definitie CFS
1.1 Inleiding
1.2 Symptomen
1.3 Benaming
1.4 Epidemiologie
Prevalentie
Prognose
1.5 Diagnostische criteria
Tabel 1.1 CDC-criteria
2 Etiologie/pathogenese
2.1 Inleiding
2.2 Hypothesen i.v.m de etiologie
a) Fysiologische hypothesen
b) Psychologische hypothesen
2.3 Virussen en micro-organismen als mogelijke oorzaak
van CFS
2.3.1 Inleiding
2.3.2 Viruspersistentie
2.3.3 Virussen als
mogelijke oorzaak van CFS
2.3.4
Besluit/samenvatting
2.4 Andere oorzaken?
Tabel I.3: Overzicht van
virussen die mogelijk betrokken zijn in CFS
TabeI I.3: vervolg eerste deel
TabeI I.3: vervolg tweede deel
2.5 Enkele organische afwijkingen (Shepherd 1995)
A) STOORNISSEN IN BIOSYNTHETISCHE WEG
B) STOORNISSEN IN HET IMMUUNSYSTEEM
C) STRUTURELE EN FUNKTIONELE ANOMALIEN IN HET CENTRAAL ZENUWSTELSEL
D) NEUROFYSIOLOGISCHE EN NEUROPSYCHIATRISCHE AFWIJKINGEN (Shepherd,
1995)
2.6 Besluit (Shepherd, 1995)
3. Nieuw laagmolekulair RNase L in CFS (Suhadolnik, 1997)
4. Behandeling / diagnostiek
4.1 Behandeling van CFS : Algemeen
4.2 Recente ontwikkelingen in de behandeling van CFS
3. de celcyclus
3.1 De celcyclus: stadia van de celcyclus en zijn checkpoints
6. Het p53 gen
6.1 p53 algemeen : Inleiding
6.2 Struktuur van het p33 protein
6.3 P53, DNA schade en genetische stabiliteit
6.4 Ps3, de celcyclus, celproliferatie
6.4.1 Mechanisme van wildtype p53 bij inwerking op de celcyclus:
via p53 en rb (Levine, 1995)
6.4.2 Mutant p53 en de celcyclus
6.3 Enkele (virale en cellulaire) proteine partners van p53
(Soussi, 1995)
6.6 Besluit
7. Apoptosis
7.1 Inleiding
versus necrosis (celdood)
7.2.1 Definities
7.2.2 Verschillen op basis van morfologische kenmerken
7.3 Detektie van apoptosis
7.3.1 Morfologische en biochemische detektie
7.3.2 TUNEL (of TdT-mediated dUTP-biotin nick and labeling)
7.4 Apoptosis in T-lymfocyten algemeen
7.5 Apoptosls in lymfocyten van CFS-patienten
7.6 Apoptomis, autoimmune ziekten, kanker en andere ziekten
7.7 Besluit
8. Balans celproliferatie en apoptosis
Appendices
Appendix A : Cytokines (Reichlin, 1993)
Appendix B: 2-5A synthetase/RNase L biosynthetische weg
ALGEMEEN (review Shroder et al., 1992)
Appendix C Wat is moeheid ? (Inst Gczondheid Nederland)
II. DOELSTELLING
Doelstelling
III. MATERIAAL EN METHODEN
A. Algemene Inleiding
B. Werkschema [zie Tabel III.1]
C. Patienten en controles
1. Bloedstalen
2. Enquetelijsten
D. Cytochalasine -B geblokkeerde In vitro micronucleus-test
1. Principe van de cyto-B MN-test:
Algemeen
2. Het gebruik van de cyto-B MN-test in deze verhandeling
3. Protokol / Materiaal
3.1 BLOEDINZAMELING
3.2 LYMFOCYTENKULTUUR
3.3 Cyto-B GEBLOKREERDE MICRONUCLEUS TEST EN BEHANDELING MET
MUTAGENEN
3.4 KLEURING
4. MICRONUCLEUS-TELLING (Tabel IV.2 en Bijlage 1)
5 Verwerking van de gegevens
5.1 PI, DI en % (Tabel IV.3 t.e.m. IV.24; IV.25a en b; IV.26a
en b;
IV.27a en b)
5.2 Chi-kwadraat test algemeen
5.3 Chi-kwadraat voor kultuur A en B samenvoeging (Tabel IV. 28)
5.4 Chi-kwadraat (Tabel IV.29)=> synthesetabel (Tabel IV.30)
5.5 Vergelijking van parameter twee aan twee door regressie
analyse
(Grafiek IV.1 tem IV.16)
1. Principe
1.1. Inleiding (Trauth en Keesey, Boehringer)
1.2. Toepassingen
1.3. Test Principe
2. Protokol / Materiaal
2.1 BLOEDINZAMELING (analoog met B.2)
2.2 LYMFOCYTENKULTUUR (analoog met B.2)
2.3 PROTOKOL preparaten-aanmaak: METAFASE-PREPARATEN
2.4 TUNEL-kit
2.5 Opmerking:
G-binding voor chromosoomaberratie-test
3. Tellingen
4. Verwerking van de gegevens : Chi-kwadraat-test
F. DNA-extractie (Qiamp Blood kit (250) cat n0 29106) (Qiagen)
G. RNA - extractie (RNeasy Total RNA kit(250) cat nO 74106) (Qiagen)
IV. RESULTATEN
A. Gegevens patienten en controles
3. Cytochalasine-D geblokkeerde in vitro micronucleus-test
1) Tellingen
2) Verwerkte gegevens
2.1) Percentages, proliferatie-index (P1) en divisie-Index (DI)
2.2) Samenvoegen van de overeenkomstige tellingen van kultuur A en
kultuur B
2.3 Synthesetabel van signifikant verschillende parameters
2.4 Vergelijking van parameters twee aan twee door regressie
analyse
a) CB versus o/oo Mono + MN
* Grafiek IV.1 (controle, -S9):
* Grafiek IV.2 (alcohol, -S9):
* Grafiek IV.3 (alcohol, +S9):
* Grafiek IV.4 (cyclo, +S9):
* Algemeen
* Grafiek IV.5 (controle,-S9):
* Grafiek IV.6 (alcohol, -S9):
* Grafiek IV.7 (alcohol, +S9):
* Grafiek IV.8 (cyclo):
C. Apoptosis-detektie
1) Tellingen
2) ChI-kwadraat verwerking
3) Beschrijving
V. DISCUSSIE
A. Vooropstellingen bij de proeven
3. Experimentele beperkingen
1. Cyto-3 geblokkeerde in vitro micronucleus-test
1.1 Populatiegrootte:
1.2 Staalnamne-afhankelijkheid
1.3 Analyse is niet altijd mogelijk
1.4 MMS concentratie
1.5 Bronnen van variatie
1.6 Achtergrond-informatie van patienten en controle-personen
2. Apoptosis-detektie
2.1 Besmette stalen
2.2 Onvolledige analyse
C. Bespreking van de resultaten
1. Cyto-B geblokkeerde in vitro micronucleus-test
1.1 Inleiding
1.2 Proliferatie
1.3 Spontane mutaties
1.4 Geinduceerde mutaties
1.5 MMS-resistentie
1.6 Besluit
2. Apoptosis-detektie
D. Besluit : Balans.
B. Toekomstperspektieven
Referenties
I. Literatuurstudie
-------------------
1. Definitie CFS
----------------
1.1 Inleiding
-------------
Chronic Fatigue Syndrome (chronisch vermoeidheidssyndroom), ook wel
Myalgische Encephalomyelitis ( ME ) genoemd, is een complexe aandoening
waarvan het voornaamste symptoom ten langdurige, onverklaarde, vaak
invaliderende vermoeidheid is. Het ziektebeeld gaat ook gepaard met
andere
klachten. Een precieze definitie van het fenomeen geven is echter zeer
moeilijk, aangezien een objektief instrument dat chronische vermoeidheid
kan
meten ontbreekt. De etiologie, pathogenese en behandeling staan nog
steeds
ter discussie. Zelfs of hier sprake is van een ziekte-eenheid wordt
betwijfeld. Ondanks hot feit dat de World Health Organisation de ziekte
herkent en onderbrengt onder de neurologische aandoeningen (International
Classification of Diseases, nr 10, ref. 093.3), ondervinden patienten nog
steeds veel onbegrip en scepticisme. Dit is vooral te wijten aan het feit
dat er nog geen diagnostische test bestaat voor de ziekte. Op dit moment
gaat het dus steeds om een werkhypothese en deze is vooral gebaseerd op
het
uitsluiten van andere aandoeningen.
1.2 Symptomen
-------------
CFS wordt vooral getypeerd door een ernstige algemene vermoeidheid,
spiervermoeidheid en myalgieen, die langer dan zes maanden aanwezig zijn.
De mentale en fysieke capaciteit worden soms in ernstige mate aangetast.
Het syndroom wordt ook frequent gekarakteriseerd door lichte koorts,
hoofdpijn, pijnlijke lymfeknopen en neuropsychiatrische symptomen. In
vele
gevallen zijn er ook aanwijzingen voor een virale betrokkenheid bij de
aanvang van de ziekte.
1.3 Benaming
------------
De naam Myalgic Encephalomyelitis werd voor het eerst gebruikt in een
hoofdartikel in 'The Lancet' toen men een post-infectieus syndroom
beschreef
dat in Noord West-London voorkwam en dat een jaar later het personeel van
het Royal Free Hospital in dezelfde stad trof. De term 'post-viral
fatigue
syndrome' (PVFS) is synoniem geworden aan 'Myalgic Encephalomyelitis'.
In de Verenigde Staten worden de benamingen 'chronic fatigue (and) immune
dysfunction syndrome ( CFIDDS )' en 'chronic fatigue syndrome with
encephalopathy' gebruikt om eenzelfde symptomencomplex te beschrijven.
Sommige geneesheren verkiezen de term 'chronic fatigue syndrome' (CFS).1
(Shepherd et al., 1995) Men vindt nog een wijde varieteit aan andere
benamingen, waaronder chronic Epstein-Barr virus syndrome, Akureyri
disease,
chronic mononucleosis, Iceland disease, neuromyasthenia, postviral
fatigue
syndrome, Royal free disease, yuppie flu, low natural killer syndrome,
enz.
1 ] In deze tekst zal echter steeds de term CFS gebruikt worden
'Chronic fatigue syndrome' is de naam die gebruikt werd voor het syndroom
in
1988 door de medische research gemeenschap. Men verkiest deze naam
vermits
het niets suggereert over de oorzaak van de ziekte, terwijl het
belangrijkste
symptoom toch benadrukt wordt. 'Post-viral fatigue syndrome (of in
Australie,
'Post-viral syndrome') suggereert een virale oorzaak of trigger. 'Myalgic
Endephalomyelitis' (ME) betekent myalgieen (spierpijnen) plus inflammatie
van de hersenen en zenuwen (encephalomyelitis). Terwijl myalgieen veel
voorkomen in het syndroom is inflammatie van de hersenen en de zenuwen
eerder zeldzaam of zelfs niet aanwezig.
Chronic fatigue syndrome als naam voor de ziekte geeft veel ongenoegen
aan
mensen met CFS, vermits het de ziekte trivialiseert. Het is equivalent
met
het noemen van diabetes 'chronic thirst syndrome'. Ondanks het feit dat
de
naam het hoofdsymptoom benadrukt, geeft het niet de ernst van de ziekte
weer.
In Groot Brittanie,Belgie en Canada, houden de patientenhulpgroepen het
op
ME;. In de USA verkiezen ze CFIDS ('Chronic fatigue and immune
dysfunction
syndrome') noemen.
1.4 Epidemiologie
-----------------
Prevalentie
-----------
Hoewel men niet over exacte gegevens beschikt wordt verondersteld dat een
niet onaardig percentage van de volwassen bevolking 'Chronic fatigue'
heeft.
Bij veel van deze patienten is dit een gevolg van een primaire
psychiatrische aandoening, zoals depressie, chronische angsttoestanden,
al
dan niet gepaard gaande met hyperventilatie, en zullen we een beeld
vinden
dat analoog is aan CFS depressie => inactiviteit =>
deconditionering =>
'ziek' zijn . Zowat een kwart van deze groep (Shepherd el al., 1995 )
heeft
een onderliggende organische oorzaak als basis voor de vermoeidheid. Bij
nog
anderen zal er eerder een interaktie zijn onder de vorm van een
combinatie
van psychologische, lichamelijke en sociale faktoren.
Vele bruikbare cijfer-gegevens omtrent de prevalentie bestaan er niet,
vandaar dat er een dringende behoefte is aan grootschalige epidemiologische
studies. Ondertussen tonen gegevens bekomen uit een aantal kleinere
studies
aan ( Dowsett et al., 1990; Lloyd, 1990; Ho-Yen en McNamara, 1991 ;Hinds
en
McCluskey, 1993; * 1995) dat wat betreffende ME/CFIDS:
- de prevalentie rond 0.3-2.7 / 1000 ligt (de reden van deze grote
spreiding zijn waarschijnlijk de verschillende definities
die
worden gebruikt)
- de piek incidentie in de leeftijdsgroep tussen 20-40 jaar ligt
- het kan voorkomen bij kinderen vanaf de leeftijd van 7 jaar
- er een licht overwicht van voorkomen is bij vrouwen
- het voorkomt in alle socio-economische groepen; maw meer in
het onderwijs en in medische/ paramedische beroepen
In een recente enquete waaraan huisartsen in Nederland deelnamen werd een
prevalentie van 1.3 per 1000 berekend. Bazelmans, Vercoulen, Swanink et
al., 1996)
De pick leeftijd bij de aanvang ligt voor beide geslachten bij de mid-
dertigers, met een smallere piek tussen 15 en 20 jaar bij vrouwen alleen.
Vrouwen van alle leeftijden zijn ernstiger aangetast dan mannen, en de
vrouw/man ratio van 3:1 in het acute stadium stijgt tot 9:1 na 10 jaar
ziekte. CFS is zeldzaam onder de leeftijd van 15 jaar ( < 10% van het
totaal ) en minder frequent na 45 jaar ( 20% van het totaal ).
(Ramsay, 1992)
Prognose
--------
CFS is een ziekte met een hoge morbiditeit en een lage mortaliteit.
Volledig
herstel is zichtbaar in eenderde van de patienten, vooral jonge mensen.
Na
18 maanden aandoening herstelt 12 % (Buchwald, 1994).
1.5 Diagnostische criteria
----------------------------
Bij het klinisch definieren van deze conditie is het hoofdsymptoom
ernstige
vermoeidheid. Daarnaast wordt het getypeerd door een abrupt begin,
meestal
getriggered door een virale infectie [zie deel 2.3] . Bij het verdere
verloop van de ziekte werden reeds verscheidene,- veel voorkomende,
virus-aanwezigheden vastgesteld. Deze virussen, die het syndroom
misschien
onderhouden, zijn niet per se dezelfde als de oorspronkelijke en komen
ook
niet altijd tot uiting onder de vorm van een infektie [zie 2.3.2]. Andere
opvallende niet-specifieke kenmerken zijn myalgieen en cognitieve
disfuncties (stemmings- en slaapstoornissen en een verlaging van het
korte-
termijn-geheugen en de concentratie). Dit alles moet aanhouden voor
minimum
zes maanden, eventueel met fluctuaties in de ernst van de symptomen,
opdat
men zou kunnen spreken van C(hronic)FS. (Holmes et al., 1988; Sharpe et
al., 1991; Fukuda et al., 1994) Er werden diagnostische criteria
opgesteld,
enerzijds om onderscheid te kunnen maken tussen CFS en andere aanverwante
aandoeningen; anderzijds om conforme richtlijnen te stellen voor
onderzoeksdoeleinden. Verschillende landen hanteren echter verschillende
criteria, wat soms leidt tot onduidelijke situaties, veel verwarring en
soms
tegenstrijdige resultaten en uiteraard de onmogelijkheid om resultaten te
vergelijken. In artikels houdt men zich echter meestal bij de Amerikaanse
CDC-criteria (= Centres for Disease Control, Atlanta ] [ zie tabel 1.1 ]
(Holmes et al., 1988 ; Fukuda et al, 1994).
Tabel 1.1
CDC-criteria
------------
(1) Klinisch geevalueerde, onverklaarbare, aanhoudende of
terugkerende
chronische vermoeidheid die plots begonnen
is; deze is niet het
resultaat van voortdurende constante
uitputting; verbetert niet bij
rust; en waardoor het vroegere niveau van
arbeids-, school-, sociale
of persoonlijke aktiviteiten aanzienlijk
verminderen; en
(2) de aanwezigheid van vier of meer van de volgende
symptomen, welke
moeten aanwezig zijn gedurende 6 maanden
van de ziekte en die het
ontstaan van de vermoeidheid niet hebben
voorafgegaan:
- zelfwaargenomen vermindering van
het korte termijn geheugen of
concentratie in die mate
dat ze aanleiding geven tot een
substantiele
vermindering in de arbeids- schoolse-, sociale of
persoonlijke
aktiviteiten
- keelpijn
- gevoelige lymfeklieren
- spierpijn
- hoofdpijn nieuw type, veranderd
patroon of ernst
- niet-herstellende slaap
- malaise na inspanning die meer dan
24 uur duurt
- pijn in meerdere gewrichten zonder
zwelling of roodheid
De overige criteria, nl. Oxford criteria (Sharpe d a?., 1991),
Australische
criteria (Lloyd et al., 1988), ... baseren zich naast een opsomming van
symptomen, ook op het feit dat men andere medische en psychiatrische
aandoeningen moet uitsluiten. Dit is tevens wat men bij de diagnose tot
op
heden vooral aanwendt, aangezien er nog steeds geen routine diagnostische
tests bestaan om CFS op te sporen.
2. Etiologie / pathogenese
--------------------------
2.1 Inleiding
-------------
De faktoren die een rol spelen in de ontwikkeling van de klachten zijn
voor
het merendeel nog steeds niet gekend. In de literatuur werden een aantal
hypothesen (zowel omtrent somatische ale psychologische faktoren )
voorgesteld die een rol zouden kunnen spelen in de ontwikkeling en
bestendiging van CFS [zie 2.2].
In een groot deel van de gevallen lijken de klachten te zijn gestart
volgend
op een acute infectie-ziekte. Een aantal micro-organismen werden reeds
naar
voor gebracht als mogelijke oorzaak van het syndroom [zie 2.3]. Tot
dusver,
blijkt geen enkele van deze organismen verantwoordelijk te zijn. (Ablashi,
1994; Levy, 1994)
Dit resulteert in de hypothese dat er een persistente virus-infectie
samen
met een abnormale reactie van het immuunsysteem plaatsvindt (Straus,
1988).
Bovendien worden voor een aantal geselekteerde groepen patienten een aantal
abnormaliteiten van de spieren gevonden. Dit zou kunnen betekenen dat
deze
klachten een organisch substraat hebben [zie verder]
2.2 Hypothesen I.v.m. de etiologie
----------------------------------
a] Fysiologische hypothesen
---------------------------
Een aantal somatische en psychologische hypothesen werden reeds
voorgesteld
als de oorzaak van CFS (Shafran, 1991 ;Klonoff 1988). Vermits vele van
deze
gevallen volgden op een acute koortsachtige ziekte, is 1 van de
hypothesen
dat CFS het resultaat is van een persistente infectie welke leidt tot een
continue immuun aktivatie met de produktie van inflammatorische
cytokines.
(Komaroff, 1988a; Josepha et al, 1991; Yousef et al., 1988; Defreitas,
1991).
Vele organismen worden reeds gelinkt aan dit syndroom en de lijst groeit
nog
steeds. Tot hier toe is er echter nog geen bewijs voor een
verantwoordelijk
agens gevonden (Levy, 1994; Heneine et al., 1994; Ablashi, 1994),
ondermeer
doordat de proeven niet altijd herhaalbaar zijn. Dit is misschien te
wijten
aan het feit dat er verschillende groepen patienten werden gekozen en dat
deze verschillende subgroepen kunnen voorstellen.
Wat betreft de virale theorieen, i.v.m. de oorzaak van CFS, werden reeds
verschillende principes gepostuleerd (Hyde, 1992a). Zij zijn als volgt:
1) Single enterovirus: een van de volgende virussen kunnen CFS
veroorzaken: poliovirus, coxsackie virus en ECHO virussen.
2) Multiple enterovirus: 1 of alle bovenstaande virussen kunnen
CFS veroorzaken
3) Precursor + enterovirus: een initiele immuun verwonding (injury)
vindt plaats, welke van tijdelijke of chronische aard kan
zijn.
Deze wordt gevolgd door de causale infectie met een
enterovirus.
Deze initiele immuun verwonding kan te wijten zijn aan een
verschillende of dezelfde groep van virussen of kan ook het
gevolg zijn van een niet-virale immuun verwonding.
4) Single herpesuirus: 1 van de volgende herpesvirussen kan CFS
veroorzaken : EBV (Epstein-Barr virus), cytomegalovirus,
HHV-6,
Varicella-zoster virus, Inoue-Melnick virus
5) Multiple herpesvirus: alle of 1 herpesvirus kan CFS veroorzaken
6) retrovirus : een retrovirus, in aktie gelijkend maar toch
verschillend met het AIDS-virus en HTLV virussen, kan CFS
veroorzaken
7) Common precursor retrovirus: een common precursor van AIDS en
CFS bestaat. Dit kan geassocieerd worden met HHV-6 of een
ander
nog niet gekend virus of virus-achtig partikel.
De derde theorie (precursor + entorovirus) is een van de meest populaire.
De Nightingale Research Foundation, een autoriteit op CFS/ME gebied,
aanvaard dit ook als werkhypothese. Doch ook op de andere hypothesen
wordt
veel research verricht.
Het lijkt redelijk om zich af te vragen of de gastheer-respons tegen deze
antigenen niet verstoord is, aldus resulterend in chronische symptomen.
Studies van humorale en cellulaire immuniteit onthullen subtiele
immunologische disfuncties (Caligiuri et al., 1987; Gin et al., 1989;
Lloyd et aL, 1989; Landay et al., 1991; Barker et al., 1994). Sommige van
deze parameters weerspiegelen een beschadigde functie, terwijl anderen
een
hyperaktiviteit suggereren. Doch, deze immunologische bevindingen
verklaren
niet de volledige symptomatologie van CFS; ook correleren ze niet met het
feit dat de symptomen kunnen veranderen met de tijd.
Vermits 1 van de uitgesproken symptomen van CFS myalgieen zijn, worden er
reeds vele studies verricht i.v.m. spier-metabolisme, physiologie en
histopathologie (Arnold et al., 1984; Archard et al., 1988; Edwards et
al,
1991a; Behan et al., 1985; Behan et al., 1991; Wesseley et all, 1989;
Stokes et al., 1988; Riley et al., 1990; Sisto, 1996). Ondanks het feit
dat
er een breed spectrum aan histopathologische veranderingen in
spierbiopsies
van CFS-patienten worden beschreven, zijn deze niet consistent met
elkaar,
kunnen zo ook voorkomen in gezonde individuen, of kunnen zo het resultaat
zijn van secundaire veranderingen te wijten aan fysische inaktiviteit.
De resultaten van de mentale training-testen zijn compatibel met fysische
deconditionering (Stokes et al., 1988; Riley et al., 1990).
b) Psychologische hypothesen
----------------------------
Psychologische faktoren kunnen een rol spelen in de ontwikkeling van de
symptomen, of ten minste in de bestendiging van de symptomen, d.m.v. een
complexe interaktie met somatische faktoren. Drie hypothesen werden
voorgesteld i.v.m. de mogelijke rol van psychologische faktoren in het
onderhouden van de klachten. (Vercoulen et al., 1991)
(1) Vermijden van fysische activiteit ('the inactivity
hypothesis')
---------------------------------------------------------------------
Hierbij wordt verondersteld dat de patient na infektie inaktief blijft.
Als een consequentie zal zijn fysische conditie erop achteruitgaan. Aldus
zullen klachten zoals vermoeidheid en myalgieen voorkomen op een lagere
niveau van zware inspanning. De patient zal trachten deze klachten te
omzeilen door fysische inspanningen te vermijden. Door dit alles komt de
patient terecht in een viscieuze cirkel.
(2) Depressie
---------------
Patienten met CFS hebben veelal een verhoogde score op depressie-enquetes
(Straus, 1988). Deze verhoogde depressie-scores kunnen echter ook
gevonden
worden bij patienten met chronische fysische klachten. Waardoor men kan
besluiten dat de depressie het resultaat kan zijn van CFS (Abbey et al.,
1991; Ray, 1991).
Depressie kan ook een rol spelen in het onderhouden van de klachten. Er
werd
immers reeds aangetoond dat patienten met verhoogde depressie-scores een
vertraagde herstelperiode van de infectie kunnen vertonen. Het mechanisme
van deze interaktie is nog steeds niet volledig begrepen, maar het is
duidelijk dat het een interaktie is tussen somatische en psychologische
faktoren. Faktoren zoals depressie en stress kunnen invloed hebben op het
immuunsysteem en aldus het individu meer kwetsbaar maken voor een
infectie
(Stein et al., 1985; Cohen et al., 1991; Kendell, 1991 ). Depressie kan
leiden tot immunologische en endocriene afwijkingen, terwijl depressieve
patienten ook een merkbare fysische inaktiviteit vertonen, welke de
'inactivity hypothesis' ondersteunt.
(3) somatische oorzaak
------------------------
Patienten met CFS hebben de neiging om hun klachten toe te schrijven aan
somatische oorzaken. Ze zijn ervan overtuigd dat de klachten een fysische
oorzaak hebben en te vertonen vaak een sterke weerstand tegen een
psychologische interpretatie van de klachten ( Wesseley et al., 1989;
Hickie et al., 1990a; Manu et al., 1989; Vercoulen et al., 1994). Doch,
doordat de oorzaak niet gevonden wordt, wordt een sfeer van hulpeloosheid
gecreerd en dit kan leiden tot het vermijden van fysische oefeningen, of
kan depressieve gevoelens veroorzaken. Dit betekent dat een depressie
onbehandeld blijft en dus een onderhoudende (of bestendigende) invloed
kan
hebben op de klachten.
Het is duidelijk dat, wat betreft depressie verbonden met CFS, het
waarschijnlijk een complexe combinatie zal zijn tussen zowel somatische
als
psychologische processen.
2.3 Virussen en micro-organismen als mogelijke oorzaak wan
CVS
----------------------------------------------------------------
2.3.1 Inleiding
---------------
In de loop der jaren werden een aantal micro-organismen beschouwd als de
mogelijke oorzakelijke faktor van CFS [Zie Tabel I.2]. De referenties in
deze tabel verwijzen echter naar studies van varierende kwaliteit en met
soms tegenstrijdige resultaten. De patienten-groepen zijn ook meestal
slecht gedefinieerd en dus moeilijk onderling vergelijkbaar.
Tabel 1.2
----------
Mogelijke oorzakelijke agentia van CFS
--------------------------------------
naam
type
---------------------------------------------------
Epstein-Barr virus
(1982) Herpesvirus
varicella zoster virus (1984)
Herpesvirus
cytomegalovirus
(1984) Herpesvirus
human herpesvirus type 6 (1988)
Herpesvirus
enterovirussen
(1988) Picornaviridae
retrovirussen
(1991) Retroviridae
Borella burydorferi
(1987) Spirochetes
Toxoplasma
gondii (1985)
Protozoa
Candida
albicans
(1989) Fungi
--------------------------------------------------
2.3.2 Viruspersistentie
-----------------------
Onder persistentie van virussen verstaat men dat de virale produkten
zoals
RNA en virale eiwitten in weefsels worden aangetroffen zonder dat
infectieus
virus kan worden aangetoond. Over persistentie van enterovirussen is nog
weinig bekend, evenmin over de faktoren die hiertoe zouden kunnen leiden.
Virussen in het algemeen kunnen op een zeer uiteenlopende wijze
persisteren
in hun gastheer. Een voorwaarde daarbij blijkt te zijn dat de
geinfecteerde
cel niet onmiddellijk ten gronde gaat. Sommige virussen bereiken dit door
in
de vorm van DNA te persisteren (Herpesvirussen, HIV). Andere voorkomen
lysis door een 'celvriendeijke' replicatie-cyclus, soms doordat defekte
virusmutanten ontstaan (Southern et al., 1986). Verdere voorwaarden hierbij
zijn het ontbreken van een doelmatige immunologische herkenning en
eliminatie van de geinfekteerde cellen (Ahmed et al., 1990).
2.3.3 Virussen als mogelijke oorzaak van CFS
--------------------------------------------
Hierna wordt in tabelvorm [Zie Tabel 1.3] een overzicht gegeven van de
virussen die mogelijk betrokken zij in CFS en worden de studies vermeld
die
verricht werden omtrent dit onderwerp. Ook de belangrijkste
ziektebeelden,
naast CFS, die geassocieerd worden met een bepaald virus worden
aangehaald.
Verder wordt bij de herpesvirussen vernoemd dat het virus persisteert en
welk type lymfocyt het infekteert.
2.3.4 Besluit / samenvatting
----------------------------
Een welgefundeerde en bewezen associatie van een der bovenstaande
organismen
(zowel virussen als fungi, protozoa en spirochetes) met CFS is nog steeds
niet bewezen; noch in het onderhouden, noch in het veroorzaken ervan. Wel
valt het groot aantal studies naar het breed spektrum van organismen, als
mogelijke oorzaak of bestendiging van CFS, op.
2.4 Andere oorzaken?
--------------------
Naast de oorzaken van microbiologische aard werd ook reeds gedacht aan
andere
typen. Zoals de invloed van intoxicatie door orgaanfosfaat-pesticiden
(Carrigan et al., 1991; Dunstan, 1995; Dunstan, 1996). Op basis hiervan
wordt zelfs getracht een diagnostische test op te stellen (McGregor,
1996a
en 1996b, Carpman, 1996). Ook de invloed van amalgaam bij CFS stond ter
discussie. Doch, er bestaat geen bewijs dat het verwijderen van amalgaam
van
de tanden een therapeutisch effect heeft (Michel et al., 1989). Velen van
de patienten denken dat ze leiden aan hypoglycaemia. Een studie gaf
echter
aan dat zij tijdens symptomatische perioden een normaal bloed-glucose
niveau
vertoonden (Palardy et al., 1989). Aan de invloed van vaccinaties werd
ook
gedacht (oa hepatitis) (Shepherd, 1995). De associatie van CFS met
allergien
komt ook voor (Jones en Straus, 1987). De gelijkenis met het 'Gulf War
Syndrome' wordt ook gemeld. Dit syndroom zou het gevolg zijn van
intoxicatie
door oorlogsgifgassen (Kenneth CH, et al. 1996; Fiedler N et al. 1996;
Josepha SC et al, 1997).
2.5 Enkele organische afwijkingen (Shepherd, 1995)
--------------------------------------------------
Verschillende studies werden reeds gedaan op mogelijke organische
afwijkingen
bij CFS, waaronder:
A) stoornissen in biosynthetische wegen
B) stoornissen in het immuunsysteem (abnormale immuunrespons)
C) structurele en funktionele anomalieen in het centraal zenuwstelsel
D) neurofysiologische en neuropsychiatrische afwijkingen
E) neurotransmitter anomalien
F) spierpathologie
G) hypothalame-hypofysaire-as afwijkingen
De meest opvallende worden hierna besproken:
A) STOORNISSEN IN BIOSYNTHETISCHE WEG
-------------------------------------
- Geaktiveerde 2-5A synthetase / RNase L biosynthetische weg:
Deze biosynthetische weg is betrokken in de dubbelstrengig RNA
afhankelijke
antivirale respons en maakt deel uit van het antiviraal mechanisme van
interferon (review Schroder et al., 1992) [zie ook Appendix B]. CFS is
een
aandoening die gekarakteriseerd wordt door een geaktiveerde
2-5A synthetase/RNase L biosynthetische weg (Suhadolnik et al., 1994a).
Dit
betekent dat in PMBC (periferale bloed mononucleaire cellen) van
CFS-patienten een lager gemiddeld niveau van latent 2-5A synthetase, een
hoger niveau van bio-aktief 2-5A, een hoger niveau van RNase L
aktiviteit,
en een hoger gemiddeld niveau van geaktiveerd 2-5A synthetase
gedetekteerd
werden, i.v.g.l.m. gezonde controle-personen. Modulatie van deze
biosynthetische weg door Ampligen (mismatched'dsRNA) en een geassocieerde
klinische verbetering van CFS werden gemeld [zie 4.2].
Volgens Suhadolnik (et al., 1994) is de geaktiveerde status, van de 2-5A
synthetase/RNase L biosynthetische weg in CFS en de respons op Ampligen
consistent met een geaktiveerde immuun status en een rol voor persistente
virale infectie in de pathogenese van CFS. Immers, een permanent verhoogd
niveau van lymfokinen kan het antigen-gedreven systeem uitputten, wat dan
zou kunnen leiden tot de symptomen van CFS.
B) STOORNISSEN IN HET IMMUUNSYSTEEM
-----------------------------------
- Verhoogde antilichamen tegen virale proteinen (van EBV en and